Kentucky ha sido un importante centro de cría de caballos y, asimismo, de desarrollo de carreras, desde fines de 1700, debido a los pastos de sus campos, que poseerían una importante cantidad de calcio, que produciría muy buenos caballos de carreras. En 1872, Meriwether Lewis Clark, Jr., nieto de William Clark, de la expedición Lewis y Clark, viajando por Inglaterra, visitó el Derby de Epsom, una famosa carrera celebrada anualmente desde 1780. De allí, Clark se dirigió a París, Francia, donde, en 1863, un grupo de fanáticos de las carreras formaron el French Jockey Club y organizaron el Gran Prix de París, que posteriormente se convertiría en el famoso Prix de l'Arc de Triomphe. De regreso en Kentucky, Clark organizó el Louisville Jockey Club con el propósito de reunir dinero para construir unas buenas instalaciones para la realización de carreras a las afueras de la ciudad. La pista pronto se conocería como Churchill Downs, denominadas así por los parientes de Meriwether Lewis Clark Jr., John y Henry Churchill, que habían proporcionado las tierras para la pista de carreras. Oficialmente, el hipódromo fue denominado Churchill Downs en 1937. El Derby de Kentucky se corrió en un principio sobre una pista de 1,5 millas (2,4 km), la misma distancia del Derby de Epsom y el Gran Prix de París. En 1896, la distancia fue modifica a las actuales 1,25 millas (2 km). El 17 de mayo de 1875, ante unas 10,000 personas aproximadamente, un grupo de 15 caballos de tres años participaron en el primer Derby de Kentucky. Un potro llamado "Aristides", entrenado por Ansel Williamson, y montado por el jinete afrodescendiente Oliver Lewis, ganó el Derby inaugural. Posteriormente, en ese mismo año, Lewis montando a Aristides obtuvo el segundo lugar en el Belmont Stakes. Aunque la primera carrera realizada fue un éxito, la pista tuvo dificultades financieras y en 1894 se creó el New Louisville Jockey Club con nuevos capitales e instalaciones mejoradas. A pesar de ello, el negocio tambaleó hasta 1902, cuando Matt Winn de Louisville reunió a un grupo de hombres de negocios para adquirir solvencia. Durante la gestión de Winn, el hipódromo Churchill Downs prosperó y el Derby de Kentucky se convirtió en la más importante carrera de caballos purasangre de Estados Unidos. Entre 1875 y 1902, jinetes afroamericanos ganaron 15 de las 28 carreras del Derby de Kentucky. El 11 de mayo de 1892, Alonzo "Lonnie" Clayton, de 15 años, se convirtió en el jinete más joven en ganar el Derby. La carrera de 1904 fue ganada por "Elwood", el primer ejemplar montado por una mujer, Laska Durnell. En 1915, la potranca (filly) "Regret" fue la primera hembra en ganar el Derby de Kentucky, y en 1917, el potro inglés "Omar Khayyam" se convirtió en el primer caballo criado en el extranjero en ganar la carrera. Para mejorar sus ingresos, los dueños de caballos comenzaron a enviar a los mejores participantes del Derby a competir semanas después en el Preakness Stakes, en Baltimore, Maryland, seguido del Belmont Stakes en Elmont, Nueva York. Las tres carreras ofrecían el premio más grande a los ganadores. En 1919, "Sir Barton" fue el primer caballo en ganar las tres carreras. Sin embargo el término Triple Corona no fue empezado a utilizarse sino hasta 1930, cuando "Gallant Fox" se convirtió en el segundo caballo en ganar las tres carreras, y el periodista deportivo Charles Hatton impuso el uso de esa expresión. Dos años más tarde, el día de la carrera, que había tenido lugar desde sus inicios a mediados del mes de mayo, fue cambiada al primer sábado de mayo, con objeto de fijar un calendario específico para las carreras de la Triple Corona. El 3 de mayo de 1952, tuvo lugar la primera emisión de televisión nacional del Derby. En 1954, el premio supera los US$ 100.000 por primera vez. En 1968, "Dancer's Image" se convirtió en el primer caballo (y único hasta el día de hoy) en ganar la carrera y ser descalificado después, por rastros de fenilbutazona, un análgesico y antiinflamatorio, encontrados en el examen de orina del ejemplar. Irónicamente, las reglas de las pistas de carreras de caballos de Kentucky fueron modificadas hace algunos años, permitiendo el uso de fenilbutazona. El mejor tiempo de carrera en el Derby (en su actual distancia) es de 1 minuto 59 2/5 segundos, obtenido por "Secretariat" en 1973. En el Derby de 2004 se permitió por primera vez a los jinetes, como resultado de una orden judicial, utilizar logos publicitarios en su ropa. En 2005, la distribución del montante global de los premios del Derby fue modificada, de modo que los caballos que finalizan dentro de los primeros cinco puestos reciben cada uno una parte del montante global. Anteriormente, sólo los cuatro primeros se repartían el montante global.